فصل چهارم-نمودارها
پیوست دو (نمودارها)105
منابع111
فهرست جداول
عنوانصفحه
جدول 1-1- پیش بینی دچار شدن به دیابت7
جدول3-1- ساختار مربوط به مشتقات:35
جدول3-2. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روشGA واسه لایه های فرد در اتحاد 3/037
جدول3-3. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روشGA واسه لایه های زوج در اتحاد 3/037
جدول3-4. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA واسه لایه های فرد در اتحاد 4/037
جدول3-5. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روشGA واسه لایه های زوج در اتحاد 4/037
جدول3-6. توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه اتحاد با هدف 3/038
ادامه جدول6. توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه اتحاد با هدف 3/039
جدول3-7. توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه اتحاد با هدف4/040
جدول3-8. پارامترهای بدست اومده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه های فرد درهمبستگی 3/041
جدول3-9. پارامترهای بدست اومده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه های زوج درهمبستگی 3/041
جدو3-10. پارامترهای بدست اومده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه های فرد درهمبستگی 4/041
جدول3-11. پارامترهای بدست اومده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه های زوج درهمبستگی 4/041
جدول3-12. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 2 42
جدول3-13. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 3 43
جدول3-14. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با GA-stepwise MLR واسه لایه 4 اتحاد با هدف 3/044
جدول3-15. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 5 45
جدول3-16. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روشGA-stepwise MLR واسه لایه 6 46

جدول3-17. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 7 47
جدول 18. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 8 48
جدول3-19. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 9 49
جدول3-20. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 10 50
جدول3-21. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 11 51
جدول3-22. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 12 52
جدول3-23. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 2 53
جدول3-24. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 3 54
جدول3-25. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 4 55
جدول3-26. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 5 56
جدول3-27. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 6 57
جدول28. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 7 58
جدول29. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه8 59
جدول3-30. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 9 60
جدول3-31. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 10 61
جدول3-32. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 11 62
جدول3-33. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR واسه لایه 63
جدول3-34. پارامترهای بدست اومده با روش PLS واسه همبستگیای مختلف64
جدول3-35. پارامترهای بدست اومده با روش GA-PLSبرای اتحاد 3/0 واسه لایه های مختلف64
جدول3-36. پارامترهای بدست اومده باروش GA-PLS واسه اتحاد 4/0 واسه لایه های مختلف65
جدول3-37. پارامترهای بدست اومده با روش PCRبرای همبستگیای مختلف65
جدول3-38. پارامترهای بدست اومده با روش GA-PCR واسه اتحاد 3/0 واسه لایه های مختلف66
جدول3-39. پارامترهای بدست اومده باروشGA-PCR واسه اتحاد 4/0 واسه لایه های مختلف66
جدول3-40. مقادیر عددی پارامتر RMSEبا روش GA-ANN واسه لایه های فرد وهمبستگی 3/067
جدول3-41. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA-ANN واسه لایه های زوج وهمبستگی 3/067
جدول3-42. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA-ANN واسه لایه های فرد وهمبستگی 4/067
جدول3-43. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA-ANN واسه لایه های زوج وهمبستگی 4/067
جدول3-44. مقادیر عددی پارامتر RMSE و R2با روش جک نایف واسه لایه های فرد وهمبستگی 3/067
جدول3-45. مقادیر عددی پارامتر RMSE وR2 با روش جک نایف واسه لایه های زوج وهمبستگی 3/068
جدول3-46. مقادیر عددی پارامتر RMSE وR2 با روش جک نایف واسه لایه های فرد وهمبستگی 4/068
جدول3-47. مقادیر عددی پارامتر RMSE وR2 با روش جک نایف واسه لایه های زوج وهمبستگی 4/068
جدول3-48. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-2 و 69
جدول3-49. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-3 و 69
جدول3-50. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-4 و 70
جدول3-51. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-5 و 70
جدول3-52. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-6 و 71
جدول3-53. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-7 و 71
جدول3-54. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-8 و 72
جدول3-55. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-9 و 72
جدول3-56. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-10و 73
جدول3-57. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-11و 73
جدول3-58. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-12و 74
جدول3-59. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-2 و 74
جدول3-60. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-3 و 75
جدول3-61. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-4 و 75
جدول62. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه1-5و 76
جدول3-63. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-6 و 76
جدول3-64. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-7و 77
جدول3-65. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-8و 77
جدول3-66. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-9 و 78
جدول3-67. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ??واسه لایه 1-10و 78
جدول3-68. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-11و 79
جدول3-69. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? واسه لایه 1-12و 79
جدول3-70. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد با هدف3/080
جدول3-71. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PCR ، ?? و انحراف واسه اتحاد با 80
جدول3-72. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PCR، ?? و انحراف واسه اتحاد با 81
جدول73. مقادیرعددی مشاهدات، پیشبینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 81
جدول3-74. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 82
جدول3-75. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 82
جدول3-76. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 83
جدول77. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 83
جدول3-78. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 84
جدول3-79. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروش GA-PCR، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 84
جدول3-80. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 0.3 85
جدول3-81. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف 3/0 85
جدول3-82. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد با هدف 4/086
جدول 3-83. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PCR ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف4/0 86
جدول3-84. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PCR، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 87
جدول4-85. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 4/0 87
جدول3-86. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف 4/0 88
جدول3-87. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف 4/0 88
جدول3-88. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف 4/0 89
جدول3-89. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف 4/0 89
جدول3-90. مقادی رعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 4/0ب90
جدول3-91. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف4/090
جدول3-92. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروش GA-PCR، ?? وانحراف واسه اتحاد باهدف 4/0 91
جدول3-93. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروش GA-PCR، ??وانحراف واسه اتحاد باهدف4/0 91
جدول3-94. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/092
جدول3-95. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف3/0 92
جدول3-96. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 93
جدول3-97. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 93
جدول3-98. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 94
جدول3-99. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 94
جدول3-100. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 95
جدول3-101. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 95
جدول3-102. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 96
جدول3-103. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 96
جدول3-104. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 97
جدول3-105. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 3/0 97
جدول 3-106. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/098
جدول 3-107. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 98
جدول 3-108. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 99
جدول 3-109. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 99
جدول 3-110. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 100
جدول 3-111. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 100
جدول 3-112. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 101
جدول 3-113. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 101
جدول 3-114. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 102
جدول 3-115. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 102
جدول3-116. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 103
جدول 3-117. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف واسه اتحاد با هدف 4/0 103
جدول3- 118. توصیفگرهای انتخاب شده از روش GA-ANN واسه اتحاد با هدف 3/0104
جدول3-119. توصیفگرهای انتخاب شده از روش GA-ANN واسه اتحاد با هدف 4/0104
فهرست نمودارها
عنوانصفحه
نمودار4-1. نمودار بدست اومده از روش GA-ANN واسه اتحاد با هدف 3/0106

در این سایت فقط تکه ایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شه که ممکنه هنگام انتقال از فایل ورد به درون سایت کلمات به هم بریزد یا شکلا درج نشه

شما می تونید تکهای دیگری از این مطلب رو با جستجو در همین سایت بخونین

ولی واسه دانلود فایل اصلی با فرمت ورد شامل همه قسمتا با منابع کامل

اینجا کلیک کنین

نمودار4-2. نمودار بدست اومده از روش GA-ANN واسه اتحاد با هدف 4/0106
نمودار4- 3 بدست اومده از روش stepwiseMLR با همبستگی3/0107
نمودار 4-4 بدست اومده ازروش stepwiseMLRبا اتحاد 3/0107
نمودار4- 5 بدست اومده ازروش stepwiseMLR با اتحاد 4/0108
نمودار4- 6. بدست اومده ازروش stepwiseMLR با اتحاد 4/0108
نمودار4- 7-نمودار GA لایه12 اتحاد 3/0109
نمودار4- 8-نمودار GA لایه 8 اتحاد 3/0109
نمودار4-9-نمودار GA لایه 7 اتحاد 4/0109
نمودار4-10- نمودار GA لایه12 همبستگی4/0110
فهرست اشکال
عنوانصفحه
شکل 1-1- در مریضی دیابت هدف اصلی حفظ قند خون در حد طبیعیه.3
شکل 1-2- انواع دیابت6
شکل1-3- ساختارآکاربوز8
شکل1-4-ساختار متفورمین8
شکل1-5-ساختارپیوگلیتازون9
شکل1-6-ساختار رپاگلیتاند9
شکل1-7-پای دیابتی11
شکل1-8- دیابت در جهان12
شکل1-9-شبکه عصبی18
چکیده
فروکتوز به آسونی از غذا جذب و با استفاده ازآنزیم فراکتوکیناز در کبد متابولیزه می شه و به عنوان کتوهگزوکیناز هم شناخته می شه. در این طرح، رابطه کمی ساختار و فعالیت (QSAR) روی یه سری پیریمیدینو پیریمیدینز از مهار کنندهای کتوهگزوکیناز مطالعه شده. رگرسیون خطی چندگانه (MLR)، کمه کم مربعات جزئی (PLS) و رگرسیون عامل های اصلی (PCR) واسه مدلای خطی و غیر خطی QSAR ایجاد و استفاده شد. با استفاده از متدای Ab initio (با روش DFT(B3LYP) و سری پایه 6-31G (d)) ساختارای بهینه از این مشتقات رو بدست آوردیم. از نرم افزارای Hyperchem، ChemOffice و Gaussian 03W واسه بهینه سازی مولکولا و محاسبات توصیفگرهای شیمی کوانتومی استفاده شده. درنهایت واسه بررسی داده ها از نرم افزار Unscrambler استفاده گردید. همچنین مقادیر R و R2با مدل stepwise MLR به ترتیب 9570. و 9160. بدست اومد. مدل MLR stepwise مطلوب ترین روش نسبت به بقیه روشای آماری شناخته شد.
کلماتکلیدی: بیماریدیابت، ارتباطکمی ساختار و فعالیت، کتوهگزوکیناز (KHK)، پیریمیدینوپیریمیدینز، رگرسیون خطی چندگانه (MLR).
فصل اول
مقدمه
1-1- مقدمه
یه شرکت دارو سازی که از طراحی محاسباتی دارو استفاده می کنه، مثل یه شیمیدان آلیه که از NMR استفاده می کنه. طراحی محاسباتی دارو اگه چه تموم مشکلات شما رو حل نمی کنه اما با وجود اون شما خیلی آسون تر هستین.
طراحی یه داروی جدید کاری سخت و طاقت فرساه. اگه ما به دنبال کسب منافع خیلی زیاد از داروها نمی بودیم، هزینه های وسیع و تعداد زیاد آزمایشی که با شکست روبه رو می شدن هر شخص منطقی رو از انجام اینجور کاری منصرف می کرد. واسه طراحی یه فراورده دارویی جدید، یه روش علمی خاص وجود نداره. عوضش یه مراحل نیازمند همکاریه که در اون روشای موجود، و روشای که در لحظه و به طور همیشگی اختراع می گردند، در مورد رسیدن به نتایج مطلوب استفاده می شن[1].
2-1- دیابت
دیابت گسترده ترین و گرون ترین مریضی غدد در جهانه و نوع قندی اون یه مریضی متابولیکیه که در سوخت و ساز قند خون مشکل ایجاد می شه. قند خون گلوکز نام داره. مولکولهای قند از راه دستگاه گوارش وارد خون شده و به وسیله هورمونی به نام انسولین که از سلولای بتای جزیره ها لانگرهانس لوزالمعده ترشح می شه، به سلولهای بدن اجازه ورود می یابند تا در اونجا واسه تولید انرژی مصرف یا ذخیره گردند. در این مریضی یا انسولین مورد نیاز وجود نداره، یا ناکافیه و یا اینکه سلولا نسبت به انسولین مقاومت نشون می دن. به خاطر این افراد گرفتار به دیابت نسبت به افراد غیر دیابتی نمی میتونن از گلوکز به راه احسن در سوخت و ساز بدنشان استفاده کنن. پس قند خون افراد به مقدار مهم ای زیاد میشه. این افزایش غلظت گلوکز یا افزایش قند خون رو هیپو گلیسمی1 می نامند.بالا بودن قند خون و نبود کنترل اون در دراز مدت می تونه در همه ی اندامای بدن مثل چشم، کلیه، قلب و عروق خونی ایجاد مشکل کنه. تا الان دلیل بروز این مریضی کشف نشده ولی فکر میره که زمینه مناسب ژنتیکی و عوامل محیطی مثل چاقی و بی تحرکی در دچار شدن به این مریضی نقش داره [2].
شکل 1-1- در مریضی دیابت هدف اصلی حفظ قند خون در حد طبیعیه.
1-2-1- تاریخچه دیابت:
دیابت به عنوان یه مریضی ضعیف کننده و کشنده از 2000 سال پیش شناخته شده. در پاپیروسی از 1552 سال پیش از میلاد، پزشکی مصری از مریضی رازآلودی نوشتهه که با ادرار زیاد همراهه. آراتئوس2 دکتر یونانی که در سال 90-30 قبل از میلاد مسیح می زیسته. درکنار پرادراری نشونه های دیگه این مریضی مثل تشنگی همیشگی و کاهش خون رو اشاره کرده. نام دیابت رو هم همین دکتر یونانی واسه این مریضی انتخاب کرده که در زبون یونانی به معنی ( رد شدن ) یا (جریان پیدا کردن) است. شیرین بودن ادرار بیماران دیابتی هم از گذشته های دور روشن بود و در نوشته های پزشکی هندی و قانون ابن سینا به اون اشاره شده. درستی این نظر رو بریتون جان3 رول در سال 1700 میلادی با بخار کردن ادرار بیماران دیابتی و گرفتن دانه های متبلور قند، بیشتر از قبل روشن کرد. پس از این کار جون رول بخش دوم نام مریضی دیابت شیرین که در لاتین (ملیتوس)4ه به اون اضافه کرد. یکی از گامای اساسی در راه کشف دانسته های امروزی در دیابت رو پل لانگرهانس5 در سال 1869 با کشف جزیره ها لانگرهانس در لوزالمعده برداشت. فردریک بانتینگ6 و چارلز بار7 آزمایشای خودشو واسه کردن ماده ای در عصاره لوزالمعده که قند ادرار سگ دیابتی رو کاهش میده شروع کردن. اونا آخرسر تونستن پروتئینی بنام انسولین رو از لوزالمعده به دست آوردند که با تزریق اون به کودکی 14 ساله در تورنتوی کانادا، علائم دیابت کودک بهبود یافته و قند درون ادرار ایشون از بین رفت. این کشف بزرگ که به دلیل بروز دیابت و راه درمان اونو مشخص کرده بود جایزه نوبل سال 1923 رو واسه بانتینگ و همکارانش به ارمغان بیاره.این کشف نقطه عطفی در علم پزشکی خصوصا در مورد مریضی دیابت حساب می شه[3] [4].
2-2-1- انواع دیابت:
مریضی دیابت انواع مختلفی داره که معمولا در هنگام تشخیص جدا می شن. پس تعیین نوع دیابت وابسته به شرایطیه که مریضی خودرا در هنگام بروز نشون میده. در خیلی موردها، بیماران خیلی راحت در یکی از دسته‌ های مشخص دیابت جای نمی گیرند. مثلا فردی که دچار دیابت بارداری شده ممکنه بعد از پایان بارداری کماکان دچار دیابت باقی بمونه و پس نوع دیابت ایشون به نوع دوم تغییر می یابد. دیابت انواع مختلفی داره اما سازمان جهانی بهداشت دو گونه کلی رو واسه اون معرفی نمودهه[2].
1-2-2-1- دیابت نوع اول ( وابسته به انسولین ):
افراد گرفتار به این نوع دیابت 5 تا 10 درصد جمعیت دیابتی رو که قبلا به وسیله عبارتای وابسته به انسولین، دیابت نوجوانی شناخته می شد ایجاد می دن. این نوع دیابت به دلیل خراب کردن سیستم خودایمنی سلولی سلولای بتای پانکراسه. الان دانشمندا دقیقا نمی دانند چه چیز باعث حمله سیستم ایمنی بدن به سلولای بتا می شه. اما مثل اینکه عواملی مثل خودایمنی، ژنتیک، شرایط محیطی و یا ممکنه ویروسا در این دخالت داشته باشن. این نوع دیابت بیشتر در کودکان و نوجوانان اتفاق می افتد ولی ممکنه در هر سنی نگاه شه و واسه درمان اون باید فرد گرفتار تحت درمان انسولین خارجی قرار می گیرد. معمولا بعدازاز دست رفتن 90-80 درصد از سلولای بتاه که هایپرگلیسمی اتفاق می افتد و دیابت ممکنه تشخیص داده شه. عموما علائم این نوع دیابت شامل افزایش تشنگی، ادرار، گرسنگی همیشگی، کاهش وزن، تاری دید و خستگی شدیده. در صورت نبود تشخیص و درمان با انسولین مریض گرفتار به دیابت نوع اول ممکنه به حالت خطرناک کمای دیابتی فرو رود[2]
2-2-2-1- دیابت نوع دوم (غیروابسته به انسولین):
در دیابت نوع دوم که 95-90 درصد از بیماران دیابتی رو شامل می شه بدن فرد گرفتار انسولین تولید می کنه و حتی ممکنه غلظت انسولین در خون از مقدار عادی اونم بیشتر باشه اما گیرنده های سلولی فرد نسبت به انسولین مقاوم شده و واقعا نمی گذارند انسولین وارد سلول شده و اعمال طبیعی خودشو انجام دهد. این بیماران واسه زنده ماندن نیاز به درمان دائم با انسولین خارجی ندارن.
این نوع دیابت بیشتر با عواملی چون سن بالا، چاقی، سابقه خانوادگی و کم تحرکی همراهه. پس استفاده از رژیم غذائی مناسب، ورزش و رسیدن به وزن ایده آل از اهمیت خاصی برخورداره. علائم اون کم کم بروز نموده و شامل خستگی، درمون دیر هنگام زخما و مواردی شبیه دیابت نوع اول می باشه. احتمال انتقال دیابت به جنین در دیابت نوع اول و دوم با هم متفاوته. تحقیقات پژوهشگران نشون داده که این احتمال در دیابت وابسته به انسولین 5 درصد بوده و در دیابت غیروابسته به انسولین، اگه تنها یکی از والدین گرفتار باشه به 30 درصد و درصورتی که هر دو گرفتار باشن به 50 درصد خواهند رسید. انواع دیگری از دیابت هست که به طور خلاصه به بعضی از اونا در زیر اشاره شده. لازم به ذکره که بعضی افراد می تونن علائم بیشتر از یه نوع دیابت رو هم داشته باشن[2].

شکل 1-2- انواع دیابت
3-2-2-1 دیابت بارداری :
این نوع دیابت منحصرا در خانوم ایی که در آخرای بارداری هستن ظاهر می شه، این دیابت معمولا پس از وضع حمل و به دنیا اومدن نوزاد از بین میره، اما احتمال بروز دیابت نوع دوم در این افراد در 5 تا 10 سال آینده حدود 60 در صد زیاد میشه. حفظ وزن متعادل و داشتن فعالیت فیزیکی به این افراد در برابرابتلا به دیابت نوع دوم کمک می کنه.عامل این نوع مریضی هورمونای بارداری و یا کمبود انسولین می باشه. امکان داره خانمای گرفتار به دیابت بارداری هیچ علائمی از این مریضی نداشته باشن[5].
3-2-1 چگونگی تشخیص دیابت:
بهترین راه واسه تشخیص دیابت در کودکان و بزرگسالان به جزخانمای باردار، تست گلوکز خون ناشتا1 می باشه. بدین صورت که پس از هشت ساعت ناشتا، میزان گلوکز خون اندازه گیری شده و با یه حد بحرانی مقایسه می شه. اگه این تست در ساعات ابتدایی روز انجام گیرد، نتیجه اون خیلی مناسب تر هستش. روش تشخیص دیگه مریضی دیابت تست تولرانس گلوکز خوراکی 2 می باشه. بدین صورت که دو ساعت پس از نوشیدن 250 میلی لیتر آب شامل 75 گرم گلوکزمیزان گلوکز خون اندازه گیری شده و شبیه روش قبلی با یه حد بحرانی مقایسه می شه. کلا سازمان جهانی بهداشت شرایط دچار شدن به مریضی دیابت رو به شکل زیر تعیین نمودهه.
جدول 1-1- پیش بینی دچار شدن به دیابت
M mol/l (mg/dl ) FGBT سطح گلوکز ناشتا درM mol/l (mg/dl)OGTTسطح گلوکز پس از 2 ساعت درشرایط(110>) 1/6>(140>) 8/7>حالت طبیعی(126<) 0/7<(200<) 1/11<گرفتار به دیابت
از اونجا که میزان گلوکز در زمان بارداری کم میشه ، پس سطح بحرانی واسه تشخیص مریضی هم پایین تر هستش. تشخیص دیابت بارداری با روش OGTT صورت می گیرد، فرقش اینه که در تشخیص این نوع دیابت،میزان گلوکز خون رو هم پیش از نوشیدن محلول شامل گلوکز اندازه گیری نموده و هم درزمانای 1، 2 و3 ساعت پس از نوشیدن اون اندازه گیری می شه[6].
4-2-1- درمان دیابت:
علیرغم پیشرفتای مهمی که طی ده سال گذشته انجام شده، هنوزم درمان این مریضی تا شکل ایده آل راه درازی در پیش داره. تا بدین لحظه، راه پیشگیری و درمان قطعی مریضی دیابت واسه ما پنهون مونده.
بطور کلی راهکارهای کنترل و درمان دیابت عبارتند از:
تنظیم رژیم غذایی، دارو درمانی، تزریق انسولین، ورزش، آموزش مراقبت از خود، پیوند لوزالمعده، پیوند جزیره ها لانگرهانس و سلولای بنیادی[7].
5-2-1- درمان دارویی دیابت:
بزرگترین راه حل واسه درمان دیابت نوع دوم، افزایش تولید انسولین در سلولای بتای جزیره ها لانگرهانس لوزالمعده می باشه. در این جا اسامی تعدادی از داروهای معمول مورد استفاده به همراه ساختار و هم عملکرد کارکرد نمایش داده شده. داروهای درمانی موجود گرچه که باعث بالا بردن تولید انسولین می شن، اما بدیش اینه مشکلات جانبی نامطلوبی رو هم به همراه دارن مثل هیپو گلیسمی، مشکلات سیستم قلب و عروق، درد گوارش و نفخ می باشه[8].
1-5-2-1- آکاربوز8:
آکاربوز گوارش کربوهیدراتای مصرفی رو به تاخیر انداخته و باعث افزایش کمتر غلظت خون پس از مصرف غذا می شه. متابولیسم دارو بطور اختصاصی در دستگاه گوارش و مخصوصا به وسیله باکتریای روده صورت می گیرد. البته آنزیمای گوارشی هم در متابولسم دارو نقش داره. موردها منع مصرف آکاربوز در بیماریای کلیه و کبده[9].
شکل1-3- ساختارآکاربوز
2-5-2-1 متفورمین9 :
این دارو مقاومت بدن نسبت به انسولین رو در بیماران دیابتی کاهش میده و کاهنده قند خون در درمان دیابت نوع دوم می باشه.
موردها منع مصرف متفورمین در بیماریای کلیه و مشکل قلبیه[10].
شکل1-4-ساختار متفورمین
3-5-2-1 پیو گلیتازون10:
این دارو به عنوان یه ماده شیمیایی قوی و انتخابی روی گیرنده های ا نسولینی در بافتای حساس به انسولین مانند بافت چربی، ماهیچه و کبد باعث افزایش حساسیت نسبت به انسولین و کنترل متابولیسم گلوکز می شه[11].
شکل1-5-ساختارپیوگلیتازون
4-5-2-1- رپا گلیناید11 :
این دارو سطح گلوکز خون رو با تحریک آزاد سازی انسولین از پانکراس و عمل روی سلولای بتای جزیره ها لانگرهانس کم می کنه. دارو کانالای پتاسیم وابسته به ATP در غشای سلولای بتا رو می بندد این باعث دپولاریزاسیون12 شدن سلولا و باز شدن کانالای کلسیمی و آخرش انسولین میشه[12].
شکل1-6-ساختار رپاگلیتاند
5-5-2-1- انسولین13
انسولین یه ماده شیمیایی پروتئینیه که به وسیله سلول ایی به نام سلول بتا که در جزیره ها لانگرهانس در لوز المعده قرار دارن تولید می شه و وظیفه کنترل قند خون در بدن رو به عهده دارن. از آنجایی که در افراد گرفتار به دیابت نوع یه، بدن انسولینی نمی سازد، این افراد باید انسولین مورد نیاز خودشو به شکل تزریقات روزانه به بدن خود برسانند. در دیابت نوع دوم که در اون انسولین به مقدار کم ترشح می شه یا در بدن نسبت به کارکرد اون مقاومت هست، در بیشتر مواقع درزمان چند سال پس از تشخیص دیابت نیاز به انسولین در فرد گرفتار ظاهر می شه و دیگه روشای قبلی درمان مثل قرصای دیابت قادر به کنترل قند خون نیستن. در دیابت حاملگی هم به خاطر کنترل قند خون از انسولین استفاده کرد. پنج نوع انسولین هست که شامل انسولین سریع اثر14، کوتاه اثر15، متوسط اثر16، طولانی اثر17 و ترکیبی18ه [13].
6-2-1- علائم و نشونه های دیابت :
در مراحل ابتدائی ممکنه دیابت بی علامت باشه. خیلی از بیماران به طور اتفاقی تو یه آزمایش یا در بین غربالگری شناسایی می شن. با بالا رفتن قند خون علائم دیابت آشکارتر می شن. پرادراری، پرنوشی، پرخوری، کاهش وزن با وجود اشتهای زیاد، خستگی و تاری دید از علائم ابتدایی گسترده دیابته. خیلی از بیماران در هنگام تشخیص مریضی چندین سال دیابت داشته ان و حتی دچار مشکلات دیابت شده ان. در کودکان دچار دیابت نوع یه علائم معمولا یهویی بروز می کنه، این افراد معمولا قبلا سالم بوده و چاق نبوده ان. در بزرگسالان این علائم معمولا تدریجی تر بروز می کنه[14].
7-2-1- مراقبت از پای دیابتی:
دچار شدن به دیابت باعث بروز مشکلات جورواجور می شه. بالا بودن قند در خون به مدت طولانی باعث بروز مشکلات در اعصاب، کلیها، چشم و رگای خونی می شه. دیابت باعث کاهش توانایی بدن در مقابله با عفونتا می شه. اگه دیابت خوب کنترل نشه خراب کردن ارگانا و مشکل در سیستم ایمنی زیاد میشه. مثل مشکلات جدی دیابت مشکلات پای دیابتیه[15]. مشکلات گسترده در ارتباط با پا در افراد گرفتار به دیابت خیلی سریع به مشکلات زیاد و جدی تبدیل می شه. خراب کردن سیستم عصبی در فرد گرفتار به دیابت ممکنه باعث بی حسی در پاها شه. این خراب کردن می تونه ترشح طبیعی عرق و چربی که باعث لطافت و نرمی پوست می شن رو پریشون کنه. این عوامل ممکنه باعث ایجاد فشار غیرطبیعی برروی پوست، استخوانا و مفاصل پا به هنگام راه رفتن گردند و این موضوع می تونه باعث ایجاد ترک و حتی زخم برروی پوست شن. خراب کردن عروق خونی و مشکل در فعالیت سیستم ایمنی به دلیل دیابت باعث بروز مشکل در بهبود زخما می شه.
ایجاد عفونت باکتریایی پوست بافت پیوندی ماهیچها و استخوانا به دلیل مشکلات اشاره شده قوی کردن می شه. این عفونتا می تونه به گانگرن19 برسه. به دلیل کاهش جریان خون آنتی بیوتیکا نمی میتونن خیلی راحت به محل عفونت برسند. بیشتر تنها درمان پای گانگرن شده، قطع اون عضو می باشه. اگه عفونت وارد جریان خون شه، می تونه زندگی فرد رو تهدید کنه.
شکل1-7-پای دیابتی
در درمان مشکلات پای دیابتی باید موردها زیر رعایت شه :
معاینه منظم پا به وسیله مریض
جلوگیری از ایجاد جراحت با از میون برداشتن مشکلات
درمان گوشه های ناخن
انتخاب کفش مناسب
انجام ورزش مناسب در صورت توانایی
ترک مصرف دخانیات
کنترل دیابت
درمانای داروئی با استفاده از آنتی بیوتیکا
معاینه پزشکی پا کمه کم یه بار در سال[16] [19].
8-2-1- دیابت در دنیا:
دیابت بدلیل دامنه گسترش، مشکلات ترسناک وهزینهای پوشش پزشکی یه مشکل جهانی در حال افزایشه[17]. دیابت نوع دو به عنوان یه مریضی همه گیر جدید توضیح شده. حدود 285 میلیون نفر در همه دنیا از این مریضی دیابت رنج میبرند، در سال 2030 حدود 50 درصد زیاد میشه و به 552 میلیون نفر پیش بینی می شه[18]. دیابت در همه دنیا رخ میده، اما در کشورهای پیشرفت یافته گسترده تره ولی انتظار میرود تا سال 2030 این افزایش گسترش در آسیا وآفریقا رخ دهد، دلیل این افزایش در کشورهای در حال پیشرفت روش شهر نشینی، تغییر گسترش زندگی و شاید مهمترین عامل رژیم غذایی به سبک غربیه. در سال 2013 حدود 7 درصد از بیماران گرفتار به دیابت تا به حال دچار یه یا چند مشکلات زیر شده ان:
زخم پای دیابتی، قطع عضو و بیماریای کلیوی[19].
شکل1-8- دیابت در دنیا
9-2-1 کتوهگزوکیناس20 KHK)):
یکی دیگه از آنزیمای تاثیرگذار در متابولیزم بدن که نقش مهمی در طراحی و پیشرفت داروهای دیابتیک اجرا می کنه، کتوهگزوکیناز KHK نام داره. در انسان فروکتوز بی تغییر در روده کوچیک جذب می شه که به کبد منتقل می شودو بالای 50 درصد از فروکتوز جذب شده متابولیزم می شه. کتوهکزوکیناز مراحل کتالوزوری فروکتوز رو از راه خاص به شکل فسفری کردن اون به فروکتوز 1-فسفات از راه مصرف ATP، تشکیلAMP و تولید اسید اوریک انجام میده. گلوکوز با سرعت بالاتری نسبت به فروکتوز هیدرولیز می شه و کتوهگزوکیناز به دلیل میزان هضم بالای فروکتوز از اهمیت زیادی برخورداره. اخیرا بیشترین تحقیقات آنزیمی KHK رو به دلیل این حقیقت آسون که رژیم غذایی غربی با میزان بالای فروکتوز و همچنین غذا خوردن به میزان بالا، نبود جنب و جوش و موردها ژنتیکی، عامل ریسک واسه افزایشه بیماریای ثروتمندان مثل دیابت، فشار بالا، و درد مفصله به خود جذب کرده[20].
3-1- طراحی دارو:
سیستم بیولوژیک ممکنه از پیچیده ترین سیستمای مورد مطالعه در جهانه. تعجب آور نیس که ساختمان داروها معمولا مولکولای سادهای نیستن. ساختار بیشتر داروها، هتروسیکل با وزن مولکولی متوسط و شامل چندین گروه عاملیه. واسه  همین بعضی وقتا تهیه وسنتز ترکیبات آلی به اندازه ی تعیین نوع ترکیباتی که باید سنتز شن سخته. آمار و ارقام زیادی هست که نشون میده وارد شدن یه دارو به بازار دارویی چه مقدار هزینه در بر داره. تخمینای گذشته از 300 میلیون تا 7/1 میلیارد دلار متغییره. مثل سازی کامپیوتری واسه هر ترکیب از انجام هر نوع آزمون آزمایشگاهی ارزون تره. با توجه به صرفه ی اقتصادی، مجموعه ی بزرگی از ترکیبات زیاد در نرم افزارا آزمایش می شن. خیلی از این ترکیبات، وارد مراحل آزمون آزمایشگاهی نمیگردند. باید به این دقت کنیم که، خیلی از این ترکیبات در نرم افزار طراحی و آزمایش میشوند اما در صورتی که نتایج محاسبات کامپیوتری ضعیف باشه، هیچوقت سنتز نمی گردند. پس استفاده از روشای محاسباتی در انتخاب ترکیبات واسه انجام آزمایش عملی به این معنا می باشه که درصد بیشتری از ترکیباتی که مورد آزمایش عملی قرار میگیرند ترکیبات فعالی هستن[1].
در دنیای امروز روش قدیمی نشستن و خیره شدن به همه ی ساختارهای شیمیایی روی کاغذ واسه سنتز و غربالگری طیف بزرگی از ترکیبات ناامید کنندهه. طراحی محاسباتی دارو21 زیاد باعث تهیه ی داده‌ها واسه ده ها هزار یا بعضی وقتا صدها هزار ترکیب می شه. نرم افزار رایانه ای یه ابزار ایده آل واسه طبقه بندی ، بررسی و یافتن رابطه بین همه ی این داده ها می باشه. این کاربرد اونقدر معمول شده که مجموعه ای از ابزارا و روش ها رو که واسه مدیریت حجم بزرگی از داده ها به کار بین در کل با نام شیمی انفورماتیک22 نام گذاری نموده ان[1].
1-3-1-: QSAR
QSAR23 مخفف واژهای رابطه ی کمی ساختار – فعالیته. روش شبیه اون بعضی وقتا در شیمی فیزیک دیده می شه کهQSPR 24 یا رابطه کمی ساختار – ویژیگی خونده می شه[21].
2-3-1 مقایسه QSAR معمول با QSAR سه بعدی:
QSAR از نظر مفهومی عبارته از روونه واسه یافتن معادله ی آسون ای که بشه از اون واسه پیش بینی بعضی ویژگیای ساختار مولکولی یه ترکیب استفاده کرد. این کار با استفاده از نرم افزارای نموداری مناسب، واسه پیدا کردن ضرایب معادله انجام می شه، که این ضرایب وابسته به ویژگیای مولکولی شناخته شده هستن. ویژگیای مولکولی در معادله ی QSAR، توضیح کننده25 نامیده می شن. یه توضیح کننده می تونه هر عددی باشه که مولکول رو توضیح کنه. توضیح کنندها می تونن خیلی راحت وزن مولکولی یا پیچیدگی شاخصای توپولوژیکی باشن.QSAR از توضیح کننده ایی استفاده می کنه که یه واحد بوده و بعضی از جنبهای مولکول رو توضیح میدهند.QSAR سه بعدی از شبکه ی سه بعدی نقاط در دور مولکول استفاده می کنه، که هر نقطه ویژگیای در ارتباط با اون، مثل چگالی الکترونی یا قدرت الکتروستاتیک رو دارا میباشد. در کل کلی ترین کاربرد QSAR معمول، واسه محاسبه ویژگی هاییه که تابعی از تداخلات عمومی بین مولکول و دور اون می باشه. واسه این ویژگیا، تغییرات کم در ساختار مولکولی باعث تغییرات کوچیکی در ویژگی می شه. برای مثال، QSAR عادی و معمول، روش بهتر واسه محاسبه نقطه جوش، جذب سطحی روده ای غیر فعال، نفوذ پذیری سد خونی مقوی، خواص تجمعی یا کولیکاتیو و….است. در مقابل، QSAR سه بعدی واسه محاسبه تداخلات خیلی اختصاصی، مثل اتصال یه ترکیب به جایگاه فعال یه پروتیین خاص مناسب تره[21].


پاسخی بگذارید