فصل چهارم-نمودارها
پیوست دو (نمودارها)105
منابع111
فهرست جداول
عنوانصفحه
جدول 1-1- پیش بینی ابتلا به دیابت7
جدول3-1- ساختار مربوط به مشتقات:35
جدول3-2. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روشGA برای لایه های فرد در همبستگی 3/037
جدول3-3. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روشGA برای لایه های زوج در همبستگی 3/037
جدول3-4. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA برای لایه های فرد در همبستگی 4/037
جدول3-5. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روشGA برای لایه های زوج در همبستگی 4/037
جدول3-6. توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای همبستگی با هدف 3/038
ادامه جدول6. توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای همبستگی با هدف 3/039
جدول3-7. توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای همبستگی با هدف4/040
جدول3-8. پارامترهای بدست آمده با روش GA-stepwise MLR برای لایه های فرد درهمبستگی 3/041
جدول3-9. پارامترهای بدست آمده با روش GA-stepwise MLR برای لایه های زوج درهمبستگی 3/041
جدو3-10. پارامترهای بدست آمده با روش GA-stepwise MLR برای لایه های فرد درهمبستگی 4/041
جدول3-11. پارامترهای بدست آمده با روش GA-stepwise MLR برای لایه های زوج درهمبستگی 4/041
جدول3-12. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 2 42
جدول3-13. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 3 43
جدول3-14. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با GA-stepwise MLR برای لایه 4 همبستگی با هدف 3/044
جدول3-15. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 5 45
جدول3-16. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روشGA-stepwise MLR برای لایه 6 46

جدول3-17. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 7 47
جدول 18. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 8 48
جدول3-19. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 9 49
جدول3-20. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 10 50
جدول3-21. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 11 51
جدول3-22. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 12 52
جدول3-23. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 2 53
جدول3-24. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 3 54
جدول3-25. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 4 55
جدول3-26. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 5 56
جدول3-27. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 6 57
جدول28. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 7 58
جدول29. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه8 59
جدول3-30. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 9 60
جدول3-31. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 10 61
جدول3-32. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 11 62
جدول3-33. مقادیر عددی توصیفگرهای انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR برای لایه 63
جدول3-34. پارامترهای بدست آمده با روش PLS برای همبستگی های مختلف64
جدول3-35. پارامترهای بدست آمده با روش GA-PLSبرای همبستگی 3/0 برای لایه های مختلف64
جدول3-36. پارامترهای بدست آمده باروش GA-PLS برای همبستگی 4/0 برای لایه های مختلف65
جدول3-37. پارامترهای بدست آمده با روش PCRبرای همبستگی های مختلف65
جدول3-38. پارامترهای بدست آمده با روش GA-PCR برای همبستگی 3/0 برای لایه های مختلف66
جدول3-39. پارامترهای بدست آمده باروشGA-PCR برای همبستگی 4/0 برای لایه های مختلف66
جدول3-40. مقادیر عددی پارامتر RMSEبا روش GA-ANN برای لایه های فرد وهمبستگی 3/067
جدول3-41. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA-ANN برای لایه های زوج وهمبستگی 3/067
جدول3-42. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA-ANN برای لایه های فرد وهمبستگی 4/067
جدول3-43. مقادیر عددی پارامتر RMSE با روش GA-ANN برای لایه های زوج وهمبستگی 4/067
جدول3-44. مقادیر عددی پارامتر RMSE و R2با روش جک نایف برای لایه های فرد وهمبستگی 3/067
جدول3-45. مقادیر عددی پارامتر RMSE وR2 با روش جک نایف برای لایه های زوج وهمبستگی 3/068
جدول3-46. مقادیر عددی پارامتر RMSE وR2 با روش جک نایف برای لایه های فرد وهمبستگی 4/068
جدول3-47. مقادیر عددی پارامتر RMSE وR2 با روش جک نایف برای لایه های زوج وهمبستگی 4/068
جدول3-48. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-2 و 69
جدول3-49. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-3 و 69
جدول3-50. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-4 و 70
جدول3-51. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-5 و 70
جدول3-52. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-6 و 71
جدول3-53. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-7 و 71
جدول3-54. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-8 و 72
جدول3-55. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-9 و 72
جدول3-56. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-10و 73
جدول3-57. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-11و 73
جدول3-58. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-12و 74
جدول3-59. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-2 و 74
جدول3-60. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-3 و 75
جدول3-61. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-4 و 75
جدول62. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه1-5و 76
جدول3-63. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-6 و 76
جدول3-64. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-7و 77
جدول3-65. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-8و 77
جدول3-66. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-9 و 78
جدول3-67. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ??برای لایه 1-10و 78
جدول3-68. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-11و 79
جدول3-69. مقادیر عددی از مشاهداتlog (1/IC50) ، پیش بینی جک نایف و ?? برای لایه 1-12و 79
جدول3-70. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPCR ، ?? وانحراف برای همبستگی با هدف3/080
جدول3-71. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PCR ، ?? و انحراف برای همبستگی با 80
جدول3-72. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PCR، ?? و انحراف برای همبستگی با 81
جدول73. مقادیرعددی مشاهدات، پیشبینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 81
جدول3-74. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 82
جدول3-75. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 82
جدول3-76. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 83
جدول77. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 83
جدول3-78. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 84
جدول3-79. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروش GA-PCR، ??وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 84
جدول3-80. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 0.3 85
جدول3-81. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف برای همبستگی باهدف 3/0 85
جدول3-82. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPCR ، ?? وانحراف برای همبستگی با هدف 4/086
جدول 3-83. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PCR ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف4/0 86
جدول3-84. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PCR، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 87
جدول4-85. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 4/0 87
جدول3-86. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف برای همبستگی باهدف 4/0 88
جدول3-87. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف برای همبستگی باهدف 4/0 88
جدول3-88. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف برای همبستگی باهدف 4/0 89
جدول3-89. مقادیرعددی مشاهدات،پیش بینی باروشGA-PCR ، ??وانحراف برای همبستگی باهدف 4/0 89
جدول3-90. مقادی رعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 4/0ب90
جدول3-91. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروشGA-PCR ، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف4/090
جدول3-92. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروش GA-PCR، ?? وانحراف برای همبستگی باهدف 4/0 91
جدول3-93. مقادیرعددی مشاهدات، پیش بینی باروش GA-PCR، ??وانحراف برای همبستگی باهدف4/0 91
جدول3-94. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/092
جدول3-95. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف3/0 92
جدول3-96. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 93
جدول3-97. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 93
جدول3-98. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 94
جدول3-99. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 94
جدول3-100. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 95
جدول3-101. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 95
جدول3-102. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 96
جدول3-103. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 96
جدول3-104. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 97
جدول3-105. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 3/0 97
جدول 3-106. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشPLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/098
جدول 3-107. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 98
جدول 3-108. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 99
جدول 3-109. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 99
جدول 3-110. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 100
جدول 3-111. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 100
جدول 3-112. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 101
جدول 3-113. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 101
جدول 3-114. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 102
جدول 3-115. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 102
جدول3-116. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روشGA-PLS ، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 103
جدول 3-117. مقادیر عددی مشاهدات، پیش بینی با روش GA-PLS، ?? و انحراف برای همبستگی با هدف 4/0 103
جدول3- 118. توصیفگرهای انتخاب شده از روش GA-ANN برای همبستگی با هدف 3/0104
جدول3-119. توصیفگرهای انتخاب شده از روش GA-ANN برای همبستگی با هدف 4/0104
فهرست نمودارها
عنوانصفحه
نمودار4-1. نمودار بدست آمده از روش GA-ANN برای همبستگی با هدف 3/0106

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

نمودار4-2. نمودار بدست آمده از روش GA-ANN برای همبستگی با هدف 4/0106
نمودار4- 3 بدست آمده از روش stepwiseMLR با همبستگی3/0107
نمودار 4-4 بدست آمده ازروش stepwiseMLRبا همبستگی 3/0107
نمودار4- 5 بدست آمده ازروش stepwiseMLR با همبستگی 4/0108
نمودار4- 6. بدست آمده ازروش stepwiseMLR با همبستگی 4/0108
نمودار4- 7-نمودار GA لایه12 همبستگی 3/0109
نمودار4- 8-نمودار GA لایه 8 همبستگی 3/0109
نمودار4-9-نمودار GA لایه 7 همبستگی 4/0109
نمودار4-10- نمودار GA لایه12 همبستگی4/0110
فهرست اشکال
عنوانصفحه
شکل 1-1- در بیماری دیابت هدف اصلی حفظ قند خون در حد طبیعی است.3
شکل 1-2- انواع دیابت6
شکل1-3- ساختارآکاربوز8
شکل1-4-ساختار متفورمین8
شکل1-5-ساختارپیوگلیتازون9
شکل1-6-ساختار رپاگلیتاند9
شکل1-7-پای دیابتی11
شکل1-8- دیابت در جهان12
شکل1-9-شبکه عصبی18
چکیده
فروکتوز به آسانی از غذا جذب و با استفاده ازآنزیم فراکتوکیناز در کبد متابولیزه می شود و به عنوان کتوهگزوکیناز نیز شناخته می شود. در این طرح، ارتباط کمی ساختار و فعالیت (QSAR) بر روی یک سری پیریمیدینو پیریمیدینز از مهار کننده های کتوهگزوکیناز مطالعه شده است. رگرسیون خطی چندگانه (MLR)، حداقل مربعات جزئی (PLS) و رگرسیون مولفه های اصلی (PCR) برای مدل های خطی و غیر خطی QSAR ایجاد و مورد استفاده قرار گرفت. با استفاده از متد های Ab initio (با متد DFT(B3LYP) و سری پایه 6-31G (d)) ساختار های بهینه از این مشتقات را بدست آوردیم. از نرم افزار های Hyperchem، ChemOffice و Gaussian 03W برای بهینه سازی مولکول ها و محاسبات توصیفگرهای شیمی کوانتومی استفاده شده است. درنهایت برای آنالیز داده ها از نرم افزار Unscrambler استفاده گردید. همچنین مقادیر R و R2با مدل stepwise MLR به ترتیب 9570. و 9160. بدست آمد. مدل MLR stepwise مطلوب ترین روش نسبت به سایر روش های آماری شناخته شد.
کلماتکلیدی: بیماریدیابت، ارتباطکمی ساختار و فعالیت، کتوهگزوکیناز (KHK)، پیریمیدینوپیریمیدینز، رگرسیون خطی چندگانه (MLR).
فصل اول
مقدمه
1-1- مقدمه
یک شرکت دارو سازی که از طراحی محاسباتی دارو استفاده می نماید، مانند یک شیمیدان آلی است که از NMR استفاده می کند. طراحی محاسباتی دارو اگر چه تمام مشکلات شما را حل نمی کند اما با وجود آن شما بسیار راحت تر هستید.
طراحی یک داروی جدید کاری سخت و طاقت فرسا است. اگر ما به دنبال کسب منافع بسیار زیاد از داروها نمی بودیم، هزینه های وسیع و تعداد زیاد آزمایشی که با شکست مواجه می شدند هر شخص منطقی را از انجام چنین کاری منصرف می کرد. برای طراحی یک فراورده دارویی جدید، یک روش علمی خاص وجود ندارد. در عوض یک فرایند نیازمند همکاری است که در آن روش های موجود، و روش های که در لحظه و به طور مداوم اختراع می گردند، در راستای رسیدن به نتایج مطلوب استفاده می شوند[1].
2-1- دیابت
دیابت شایع ترین و گران ترین بیماری غدد در جهان است و نوع قندی آن یک بیماری متابولیکی است که در سوخت و ساز قند خون اختلال ایجاد می شود. قند خون گلوکز نام دارد. مولکولهای قند از طریق دستگاه گوارش وارد خون شده و توسط هورمونی به نام انسولین که از سلول های بتای جزایر لانگرهانس لوزالمعده ترشح می شود، به سلولهای بدن اجازه ورود می یابند تا در آنجا برای تولید انرژی مصرف یا ذخیره گردند. در این بیماری یا انسولین مورد نیاز وجود ندارد، یا ناکافی است و یا اینکه سلول ها نسبت به انسولین مقاومت نشان می دهند. از این رو افراد مبتلا به دیابت نسبت به افراد غیر دیابتی نمی توانند از گلوکز به نحو احسن در سوخت و ساز بدنشان استفاده کنند. در نتیجه قند خون افراد به مقدار قابل ملاحظه ای افزایش می یابد. این افزایش غلظت گلوکز یا افزایش قند خون را هیپو گلیسمی1 می نامند.بالا بودن قند خون و عدم کنترل آن در دراز مدت می تواند در همه ی اندام های بدن از جمله چشم، کلیه، قلب و عروق خونی ایجاد اختلال نماید. تاکنون علت بروز این بیماری کشف نشده است ولی گمان می رود که زمینه مساعد ژنتیکی و عوامل محیطی همچون چاقی و بی تحرکی در ابتلا به این بیماری نقش دارد [2].
شکل 1-1- در بیماری دیابت هدف اصلی حفظ قند خون در حد طبیعی است.
1-2-1- تاریخچه دیابت:
دیابت به عنوان یک بیماری ناتوان کننده و کشنده از 2000 سال پیش شناخته شده است. در پاپیروسی از 1552 سال پیش از میلاد، پزشکی مصری از بیماری رازآلودی نوشته است که با ادرار فراوان همراه است. آراتئوس2 پزشک یونانی که در سال 90-30 قبل از میلاد مسیح می زیسته است. درکنار پرادراری نشانه های دیگر این بیماری مثل تشنگی دائمی و کاهش خون را ذکر کرده است. نام دیابت را نیز همین پزشک یونانی برای این بیماری انتخاب کرده که در زبان یونانی به معنی ( گذر کردن ) یا (جریان پیدا کردن) است. شیرین بودن ادرار بیماران دیابتی نیز از گذشته های دور روشن بود و در نوشته های پزشکی هندی و قانون ابن سینا به آن اشاره شده است. درستی این نظر را بریتون جان3 رول در سال 1700 میلادی با بخار کردن ادرار بیماران دیابتی و به دست آوردن دانه های متبلور قند، بیش از پیش روشن کرد. پس از این کار جان رول بخش دوم نام بیماری دیابت شیرین که در لاتین (ملیتوس)4 است به آن اضافه کرد. یکی از گام های اساسی در مسیر کشف دانسته های امروزی در دیابت را پل لانگرهانس5 در سال 1869 با کشف جزایر لانگرهانس در لوزالمعده برداشت. فردریک بانتینگ6 و چارلز بار7 آزمایش های خود را برای کردن ماده ای در عصاره لوزالمعده که قند ادرار سگ دیابتی را کاهش می دهد آغاز کردند. آنها سرانجام توانستند پروتئینی بنام انسولین را از لوزالمعده به دست آوردند که با تزریق آن به کودکی 14 ساله در تورنتوی کانادا، علائم دیابت کودک بهبود یافته و قند داخل ادرار وی از بین رفت. این کشف بزرگ که به علت بروز دیابت و راه درمان آن را مشخص کرده بود جایزه نوبل سال 1923 را برای بانتینگ و همکارانش به ارمغان آورد.این کشف نقطه عطفی در علم پزشکی خصوصا در مورد بیماری دیابت محسوب می شود[3] [4].
2-2-1- انواع دیابت:
بیماری دیابت انواع مختلفی دارد که معمولا در هنگام تشخیص متمایز می شوند. بنابراین تعیین نوع دیابت وابسته به شرایطی است که بیماری خودرا در هنگام بروز نشان می دهد. در بسیاری موارد، بیماران به راحتی در یکی از دسته های مشخص دیابت جای نمی گیرند. مثلا فردی که دچار دیابت بارداری شده ممکن است بعد از پایان بارداری کماکان دچار دیابت باقی بماند و لذا نوع دیابت وی به نوع دوم تغییر می یابد. دیابت انواع مختلفی دارد اما سازمان جهانی بهداشت دو گونه عمده را برای آن معرفی نموده است[2].
1-2-2-1- دیابت نوع اول ( وابسته به انسولین ):
افراد مبتلا به این نوع دیابت 5 تا 10 درصد جمعیت دیابتی را که قبلا توسط عبارت های وابسته به انسولین، دیابت نوجوانی شناخته می شد تشکیل می دهند. این نوع دیابت ناشی از تخریب سیستم خودایمنی سلولی سلول های بتای پانکراس است. در حال حاضر دانشمندان دقیقا نمی دانند چه چیز سبب حمله سیستم ایمنی بدن به سلول های بتا می شود. اما به نظر می رسد عواملی مثل خودایمنی، ژنتیک، شرایط محیطی و یا احتمالا ویروس ها در این امر دخالت داشته باشند. این نوع دیابت بیشتر در کودکان و نوجوانان اتفاق می افتد ولی ممکن است در هر سنی مشاهده شود و برای درمان آن باید فرد مبتلا تحت درمان انسولین خارجی قرار می گیرد. معمولا بعدازاز دست رفتن 90-80 درصد از سلول های بتا است که هایپرگلیسمی اتفاق می افتد و دیابت ممکن است تشخیص داده شود. عموما علائم این نوع دیابت شامل افزایش تشنگی، ادرار، گرسنگی دائمی، کاهش وزن، تاری دید و خستگی شدید است. در صورت عدم تشخیص و درمان با انسولین بیمار مبتلا به دیابت نوع اول ممکن است به حالت خطرناک کمای دیابتی فرو رود[2]
2-2-2-1- دیابت نوع دوم (غیروابسته به انسولین):
در دیابت نوع دوم که 95-90 درصد از بیماران دیابتی را شامل می شود بدن فرد مبتلا انسولین تولید می کند و حتی ممکن است غلظت انسولین در خون از مقدار معمول آن نیز بیشتر باشد اما گیرنده های سلولی فرد نسبت به انسولین مقاوم شده و در حقیقت نمی گذارند انسولین وارد سلول شده و اعمال طبیعی خود را انجام دهد. این بیماران برای زنده ماندن نیاز به درمان دائم با انسولین خارجی ندارند.
این نوع دیابت غالبا با عواملی چون سن بالا، چاقی، سابقه خانوادگی و کم تحرکی همراه است. بنابراین استفاده از رژیم غذائی مناسب، ورزش و رسیدن به وزن ایده آل از اهمیت خاصی برخوردار است. علائم آن به تدریج بروز نموده و شامل خستگی، التیام دیر هنگام زخم ها و مواردی مشابه دیابت نوع اول می باشد. احتمال انتقال دیابت به جنین در دیابت نوع اول و دوم با هم متفاوت است. مطالعات پژوهشگران نشان داده است که این احتمال در دیابت وابسته به انسولین 5 درصد بوده و در دیابت غیروابسته به انسولین، اگر تنها یکی از والدین مبتلا باشد به 30 درصد و درصورتی که هر دو مبتلا باشند به 50 درصد خواهند رسید. انواع دیگری از دیابت وجود دارد که به طور خلاصه به بعضی از آنها در ذیل اشاره شده است. لازم به ذکر است که برخی افراد می توانند علائم بیش از یک نوع دیابت را نیز داشته باشند[2].

شکل 1-2- انواع دیابت
3-2-2-1 دیابت بارداری :
این نوع دیابت منحصرا در خانم هایی که در اواخر بارداری هستند پدیدار می گردد، این دیابت معمولا پس از وضع حمل و به دنیا آمدن نوزاد از بین می رود، اما احتمال بروز دیابت نوع دوم در این افراد در 5 تا 10 سال آینده حدود 60 در صد افزایش می یابد. حفظ وزن متعادل و داشتن فعالیت فیزیکی به این افراد در برابرابتلا به دیابت نوع دوم کمک می کند.عامل این نوع بیماری هورمون های بارداری و یا کمبود انسولین می باشد. امکان دارد خانم های مبتلا به دیابت بارداری هیچ علائمی از این بیماری نداشته باشند[5].
3-2-1 چگونگی تشخیص دیابت:
بهترین راه برای تشخیص دیابت در کودکان و بزرگسالان به جزخانم های باردار، تست گلوکز خون ناشتا1 می باشد. بدین صورت که پس از هشت ساعت ناشتا، میزان گلوکز خون اندازه گیری شده و با یک حد بحرانی مقایسه می گردد. اگر این تست در ساعات اولیه روز انجام گیرد، نتیجه آن بسیار معقول تر خواهد بود. روش تشخیص دیگر بیماری دیابت تست تولرانس گلوکز خوراکی 2 می باشد. بدین صورت که دو ساعت پس از نوشیدن 250 میلی لیتر آب حاوی 75 گرم گلوکزمیزان گلوکز خون اندازه گیری شده و مشابه روش قبلی با یک حد بحرانی مقایسه می شود. به طور کلی سازمان جهانی بهداشت شرایط ابتلا به بیماری دیابت را به صورت ذیل تعیین نموده است.
جدول 1-1- پیش بینی ابتلا به دیابت
M mol/l (mg/dl ) FGBT سطح گلوکز ناشتا درM mol/l (mg/dl)OGTTسطح گلوکز پس از 2 ساعت درشرایط(110>) 1/6>(140>) 8/7>حالت طبیعی(126<) 0/7<(200<) 1/11<مبتلا به دیابت
از آنجا که میزان گلوکز در دوران بارداری کاهش می یابد ، بنابراین سطح بحرانی برای تشخیص بیماری نیز پایین تر خواهد بود. تشخیص دیابت بارداری با روش OGTT صورت می گیرد، با این تفاوت که در تشخیص این نوع دیابت،میزان گلوکز خون را هم پیش از نوشیدن محلول حاوی گلوکز اندازه گیری نموده و هم درزمان های 1، 2 و3 ساعت پس از نوشیدن آن اندازه گیری می شود[6].
4-2-1- درمان دیابت:
علیرغم پیشرفت های مهمی که طی ده سال گذشته صورت گرفته، هنوز هم درمان این بیماری تا شکل ایده آل راه درازی در پیش دارد. تا بدین لحظه، راه پیشگیری و درمان قطعی بیماری دیابت برای ما پوشیده مانده است.
بطور کلی راهکارهای کنترل و درمان دیابت عبارتند از:
تنظیم رژیم غذایی، دارو درمانی، تزریق انسولین، ورزش، آموزش مراقبت از خود، پیوند لوزالمعده، پیوند جزایر لانگرهانس و سلول های بنیادی[7].
5-2-1- درمان دارویی دیابت:
بزرگترین راهکار برای درمان دیابت نوع دوم، افزایش تولید انسولین در سلول های بتای جزایر لانگرهانس لوزالمعده می باشد. در این جا اسامی تعدادی از داروهای رایج مورد استفاده به همراه ساختار و نیز مکانیزم عملکرد نمایش داده شده است. داروهای درمانی موجود هرچند که موجب بالا بردن تولید انسولین می شوند، اما متاسفانه عوارض جانبی نامطلوبی را نیز به همراه دارند مانند هیپو گلیسمی، اختلالات سیستم قلب و عروق، درد گوارش و نفخ می باشد[8].
1-5-2-1- آکاربوز8:
آکاربوز گوارش کربوهیدرات های مصرفی را به تاخیر انداخته و سبب افزایش کمتر غلظت خون پس از مصرف غذا می شود. متابولیسم دارو بطور اختصاصی در دستگاه گوارش و به ویژه به وسیله باکتری های روده صورت می گیرد. البته آنزیم های گوارشی نیز در متابولسم دارو نقش دارد. موارد منع مصرف آکاربوز در بیماری های کلیه و کبد است[9].
شکل1-3- ساختارآکاربوز
2-5-2-1 متفورمین9 :
این دارو مقاومت بدن نسبت به انسولین را در بیماران دیابتی کاهش می دهد و کاهنده قند خون در درمان دیابت نوع دوم می باشد.
موارد منع مصرف متفورمین در بیماری های کلیه و نارسایی قلبی است[10].
شکل1-4-ساختار متفورمین
3-5-2-1 پیو گلیتازون10:
این دارو به عنوان یک ماده شیمیایی قوی و انتخابی بر روی گیرنده های ا نسولینی در بافت های حساس به انسولین نظیر بافت چربی، ماهیچه و کبد سبب افزایش حساسیت نسبت به انسولین و کنترل متابولیسم گلوکز می شود[11].
شکل1-5-ساختارپیوگلیتازون
4-5-2-1- رپا گلیناید11 :
این دارو سطح گلوکز خون را با تحریک آزاد سازی انسولین از پانکراس و عمل روی سلول های بتای جزایر لانگرهانس کم می کند. دارو کانال های پتاسیم وابسته به ATP در غشای سلول های بتا را می بندد این باعث دپولاریزاسیون12 شدن سلول ها و باز شدن کانال های کلسیمی و نهایتا انسولین میشود[12].
شکل1-6-ساختار رپاگلیتاند
5-5-2-1- انسولین13
انسولین یک ماده شیمیایی پروتئینی است که توسط سلول هایی به نام سلول بتا که در جزایر لانگرهانس در لوز المعده قرار دارند تولید می شود و وظیفه کنترل قند خون در بدن را به عهده دارند. از آنجایی که در افراد مبتلا به دیابت نوع یک، بدن انسولینی نمی سازد، این افراد باید انسولین مورد نیاز خود را به شکل تزریقات روزانه به بدن خود برسانند. در دیابت نوع دوم که در آن انسولین به مقدار کم ترشح می شود یا در بدن نسبت به عملکرد آن مقاومت وجود دارد، در اکثر مواقع در طی چند سال پس از تشخیص دیابت نیاز به انسولین در فرد مبتلا ظاهر می گردد و دیگر روش های قبلی درمان مثل قرص های دیابت قادر به کنترل قند خون نیستند. در دیابت حاملگی نیز به منظور کنترل قند خون از انسولین استفاده کرد. پنج نوع انسولین وجود دارد که شامل انسولین سریع اثر14، کوتاه اثر15، متوسط اثر16، طولانی اثر17 و ترکیبی18 است [13].
6-2-1- علائم و نشانه های دیابت :
در مراحل ابتدائی ممکن است دیابت بدون علامت باشد. بسیاری از بیماران به طور اتفاقی در یک آزمایش یا در حین غربالگری شناسایی می شوند. با بالا رفتن قند خون علائم دیابت آشکارتر می شوند. پرادراری، پرنوشی، پرخوری، کاهش وزن با وجود اشتهای زیاد، خستگی و تاری دید از علائم اولیه شایع دیابت است. بسیاری از بیماران در هنگام تشخیص بیماری چندین سال دیابت داشته اند و حتی دچار عوارض دیابت شده اند. در کودکان دچار دیابت نوع یک علائم معمولا ناگهانی بروز می کند، این افراد معمولا قبلا سالم بوده و چاق نبوده اند. در بزرگسالان این علائم معمولا تدریجی تر بروز می کند[14].
7-2-1- مراقبت از پای دیابتی:
ابتلا به دیابت سبب بروز عوارض گوناگون می شود. بالا بودن قند در خون به مدت طولانی سبب بروز عوارض در اعصاب، کلیه ها، چشم و رگ های خونی می گردد. دیابت سبب کاهش توانایی بدن در مقابله با عفونت ها می شود. اگر دیابت به خوبی کنترل نشود تخریب ارگان ها و اختلال در سیستم ایمنی افزایش می یابد. از جمله عوارض جدی دیابت مشکلات پای دیابتی است[15]. مشکلات شایع مرتبط با پا در افراد مبتلا به دیابت خیلی سریع به مشکلات حاد و جدی تبدیل می شود. تخریب سیستم عصبی در فرد مبتلا به دیابت ممکن است سبب بی حسی در پاها گردد. این تخریب می تواند ترشح طبیعی عرق و چربی که سبب لطافت و نرمی پوست می شوند را مختل کند. این عوامل ممکن است منجر به ایجاد فشار غیرطبیعی برروی پوست، استخوان ها و مفاصل پا به هنگام راه رفتن گردند و این موضوع می تواند سبب ایجاد ترک و حتی زخم برروی پوست شوند. تخریب عروق خونی و اختلال در فعالیت سیستم ایمنی به علت دیابت موجب بروز اختلال در بهبود زخم ها می گردد.
ایجاد عفونت باکتریایی پوست بافت پیوندی ماهیچه ها و استخوان ها به دلیل اختلالات ذکر شده تقویت می شود. این عفونت ها می تواند به گانگرن19 بیانجامد. به دلیل کاهش جریان خون آنتی بیوتیک ها نمی توانند به راحتی به محل عفونت برسند. غالبا تنها درمان پای گانگرن شده، قطع آن عضو می باشد. چنانچه عفونت وارد جریان خون شود، می تواند زندگی فرد را تهدید کند.
شکل1-7-پای دیابتی
در درمان مشکلات پای دیابتی باید موارد زیر رعایت شود :
معاینه منظم پا توسط بیمار
جلوگیری از ایجاد جراحت با از میان برداشتن موانع
درمان گوشه های ناخن
انتخاب کفش مناسب
انجام ورزش مناسب در صورت توانایی
ترک استعمال دخانیات
کنترل دیابت
درمان های داروئی با استفاده از آنتی بیوتیک ها
معاینه پزشکی پا حداقل یکبار در سال[16] [19].
8-2-1- دیابت در جهان:
دیابت بدلیل دامنه گسترش، عوارض ترسناک وهزینه های پوشش پزشکی یک مشکل جهانی در حال افزایش است[17]. دیابت نوع دو به عنوان یک بیماری همه گیر جدید توصیف شده است. حدود 285 میلیون نفر در سراسر جهان از این بیماری دیابت رنج میبرند، در سال 2030 حدود 50 درصد افزایش می یابد و به 552 میلیون نفر پیش بینی می شود[18]. دیابت در سراسر جهان رخ می دهد، اما در کشورهای توسعه یافته شایع تر است ولی انتظار میرود تا سال 2030 این افزایش شیوع در آسیا وآفریقا رخ دهد، دلیل این افزایش در کشورهای در حال توسعه روند شهر نشینی، تغییر شیوع زندگی و شاید مهمترین عامل رژیم غذایی به سبک غربی است. در سال 2013 حدود 7 درصد از بیماران مبتلا به دیابت تا به حال دچار یک یا چند عوارض زیر شده اند:
زخم پای دیابتی، قطع عضو و بیماری های کلیوی[19].
شکل1-8- دیابت در جهان
9-2-1 کتوهگزوکیناس20 KHK)):
یکی دیگر از آنزیم های دخیل در متابولیزم بدن که نقش مهمی در طراحی و توسعه داروهای دیابتیک ایفا می کند، کتوهگزوکیناز KHK نام دارد. در انسان فروکتوز بدون تغییر در روده کوچک جذب می شود که به کبد منتقل می شودو بالای 50 درصد از فروکتوز جذب شده متابولیزم می شود. کتوهکزوکیناز فرایند کتالوزوری فروکتوز را از مسیر خاص به صورت فسفری کردن آن به فروکتوز 1-فسفات از طریق مصرف ATP، تشکیلAMP و تولید اسید اوریک انجام می دهد. گلوکوز با سرعت بالاتری نسبت به فروکتوز هیدرولیز می شود و کتوهگزوکیناز به دلیل میزان هضم بالای فروکتوز از اهمیت فراوانی برخوردار است. اخیرا بیشترین مطالعات آنزیمی KHK را به دلیل این حقیقت ساده که رژیم غذایی غربی با میزان بالای فروکتوز و به علاوه غذا خوردن به میزان بالا، عدم تحرک و موارد ژنتیکی، فاکتور ریسک برای ارتقای بیماری های ثروتمندان مانند دیابت، فشار بالا، و درد مفصل است به خود جلب کرده است[20].
3-1- طراحی دارو:
سیستم بیولوژیک احتمالا از پیچیده ترین سیستم های مورد مطالعه در جهان است. تعجب آور نیست که ساختمان داروها معمولا مولکول های ساده های نیستند. ساختار بیشتر داروها، هتروسیکل با وزن مولکولی متوسط و حاوی چندین گروه عاملی است. به همین دلیل گاهی تهیه وسنتز ترکیبات آلی به اندازه ی تعیین نوع ترکیباتی که باید سنتز شوند دشوار است. آمار و ارقام زیادی وجود دارد که نشان می دهد وارد شدن یک دارو به بازار دارویی چه مقدار هزینه در بر دارد. تخمین های اخیر از 300 میلیون تا 7/1 میلیارد دلار متغییر است. شبیه سازی کامپیوتری برای هر ترکیب از انجام هر نوع آزمون آزمایشگاهی ارزان تر است. با توجه به صرفه ی اقتصادی، مجموعه ی وسیعی از ترکیبات اغلب در نرم افزار ها آزمایش می شوند. بسیاری از این ترکیبات، وارد مراحل آزمون آزمایشگاهی نمیگردند. در واقع، بسیاری از این ترکیبات در نرم افزار طراحی و آزمایش میشوند اما در صورتی که نتایج محاسبات کامپیوتری ضعیف باشد، هرگز سنتز نمی گردند. پس استفاده از روش های محاسباتی در انتخاب ترکیبات برای انجام آزمایش عملی به این معنا می باشد که درصد بیشتری از ترکیباتی که مورد آزمایش عملی قرار میگیرند ترکیبات فعالی هستند[1].
در دنیای امروز روش قدیمی نشستن و خیره شدن به همه ی ساختارهای شیمیایی روی کاغذ برای سنتز و غربالگری طیف وسیعی از ترکیبات ناامید کننده است. طراحی محاسباتی دارو21 اغلب منجر به تهیه ی داده‌ها برای دهها هزار یا گاهی صدها هزار ترکیب می شود. نرم افزار رایانه ای یک ابزار ایده آل برای طبقه بندی ، تحلیل و یافتن ارتباط بین همه ی این داده ها می باشد. این کاربرد آنقدر رایج شده است که مجموعه ای از ابزار ها و روش ها را که برای مدیریت حجم عظیمی از داده ها به کار می آیند در کل با نام شیمی انفورماتیک22 نام گذاری نموده اند[1].
1-3-1-: QSAR
QSAR23 مخفف واژه های رابطه ی کمی ساختار – فعالیت است. روش کاملا مشابه آن گاهی اوقات در شیمی فیزیک دیده می شود کهQSPR 24 یا رابطه کمی ساختار – ویژیگی خوانده می شود[21].
2-3-1 مقایسه QSAR متداول با QSAR سه بعدی:
QSAR از نظر مفهومی عبارت است از راهی برای یافتن معادله ی ساده ای که بتوان از آن برای پیش بینی بعضی ویژگی های ساختار مولکولی یک ترکیب استفاده کرد. این کار با استفاده از نرم افزار های نموداری مناسب، برای پیدا کردن ضرایب معادله انجام می شود، که این ضرایب وابسته به ویژگی های مولکولی شناخته شده هستند. ویژگی های مولکولی در معادله ی QSAR، توصیف کننده25 نامیده می شوند. یک توصیف کننده می تواند هر عددی باشد که مولکول را توصیف نماید. توصیف کننده ها می توانند به سادگی وزن مولکولی یا پیچیدگی شاخص های توپولوژیکی باشند.QSAR از توصیف کننده هایی استفاده می کند که یک واحد بوده و برخی از جنبه های مولکول را شرح میدهند.QSAR سه بعدی از شبکه ی سه بعدی نقاط در اطراف مولکول استفاده می کند، که هر نقطه ویژگی های مرتبط با آن، مثل چگالی الکترونی یا قدرت الکتروستاتیک را دارا میباشد. در کل عمده ترین کاربرد QSAR متداول، برای محاسبه ویژگی هایی است که تابعی از تداخلات غیر اختصاصی بین مولکول و اطراف آن می باشد. برای این ویژگی ها، تغییرات اندک در ساختار مولکولی باعث تغییرات کوچکی در ویژگی می گردد. به عنوان مثال، QSAR مرسوم و متداول، روش ارجح برای محاسبه نقطه جوش، جذب سطحی روده ای غیر فعال، نفوذ پذیری سد خونی مغزی، خواص تجمعی یا کولیکاتیو و….است. در مقابل، QSAR سه بعدی برای محاسبه تداخلات بسیار اختصاصی، از قبیل اتصال یک ترکیب به جایگاه فعال یک پروتیین خاص مناسب تر است[21].


پاسخ دهید